Ludovico e Sforza Maria tentano di batterlo con le armi, ma con risultati nefasti: egli è costretto all’esilio in Toscana, mentre suo fratello muore avvelenato a Varese Ligure. Ludovico, comunque, si riconcilia con Bona dopo poco tempo, e fa condannare a morte Simonetta: dopo aver costretto Bona ad abbandonare Milano e a stabilirsi nel castello di Abbiate (località conosciuta oggi con il nome di Abbiategrasso), prende la reggenza in vece del nipote: a questo episodio si fa risalire la fama di doppiogiochista di Ludovico (la leggenda vuole che Simonetta avesse annunciato a Bona che quando lui avesse perso la testa, lei avrebbe perso lo stato).
Ludovico acquisisce sempre più potere a Milano, grazie alle sue abilità diplomatiche che gli permettono di agire in maniera accorta tra tradimenti e alleanze, traendo beneficio dalle rivalità in corso tra gli stati italiani. Mantiene l’alleanza con Lorenzo il Magnifico, che comanda a Firenze, anche perché teme che la confinante Venezia possa espandersi; inoltre, intrattiene buoni rapporti con papa Alessandro VI Borgia e con Ferdinando I, il re di Napoli: proprio la nipote di quest’ultimo, Isabella d’Aragona, viene fatta sposare con Gian Galeazzo Maria Sforza.
Mentre suo fratello Ascanio Sforza viene creato cardinale, Ludovico appoggia Caterina Sforza, signora di Imola e Forlì e sua nipote, al fine di limitare la presenza in Romagna di Venezia. Diventato padre di Massimiliano e Francesco, nati dal matrimonio, avvenuto nel 1491, con la figlia del duca di Ferrara Ercole I d’Este, Beatrice d’Este, Ludovico consolida il proprio potere a Milano, chiamando a corte poeti, musicisti, pittori e artisti come Bramante e Leonardo da Vinci. Proprio Leonardo ritrae Cecilia Gallerani, amante di Ludovico il Moro, nel celebre “Ritratto di dama con l’ermellino” (attualmente conservato a Cracovia); ritrae Lucrezia Crivelli, molto probabilmente un’altra amante del Moro, nella “Belle Ferronnière” (quadro attualmente esposto al Louvre).
Durante il suo ducato a Milano, durato dal 1480 al 1499, Ludovico (che dal 1479 era anche duca di Bari) avvalla la realizzazione di numerose opere di ingegneria militare e civile, quali fortificazioni e canali, e favorisce la coltivazione del gelso, che in breve tempo si trasforma in un elemento essenziale dell’economia locale in quanto connesso alla creazione di tessuti di seta.
Ludovico, quindi, si fregia del titolo di duca anche se in realtà, a livello formale, esso spetterebbe a Gian Galeazzo, nel frattempo trasferitosi a Pavia dove ha creato una sua corte: accade, però, che la moglie di questi, Isabella, pretenda che il re di Napoli, suo nonno, intervenga per ridare al marito l’effettivo controllo del ducato. Esso, quindi, viene perso da Ludovico, mentre la sorella di Gian Galeazzo, Bianca Maria Sforza, sposa Massimiliano. Usurpato del titolo, il Moro riceve l’11 settembre del 1494 Carlo VIII ad Asti: pochi giorni dopo, alla morte di Gian Galeazzo, egli si trova all’apice del suo potere, ma deve ben presto fare i conti con la potenza francese. Carlo, infatti, giunto a Napoli la conquista.
Il Moro ribalta le alleanze fin lì consolidate, e cerca la collaborazione di Venezia per rispedire Carlo Oltralpe: ci riesce tramite la Battaglia di Fornovo del 1495, durante la quale vengono impiegati cannoni realizzati con il bronzo che in origine sarebbe dovuto servire per una statua equestre di Leonardo da Vinci.
Poco dopo, Ludovico spedisce alcune truppe a sostegno di Pisa, in quel momento in lotta con Firenze, che non aveva partecipato alla lega anti-francese, allo scopo di impadronirsi della città. Dopo la morte nel 1497 di Lucrezia Crivelli a causa delle complicazioni conseguenti a un parto, Ludovico ritira le truppe da Pisa, avendo ormai smarrito la speranza di dominare la città toscana. Nel frattempo Carlo VIII era morto, e il suo posto era stato presto da Luigi XII di Francia, pretendente al ducato milanese in quanto nipote di Valentina Visconti.
Ripudiata l’alleanza con Venezia, aiuta Firenze a riprendersi Pisa, sperando in un aiuto da parte della Repubblica fiorentina contro Luigi XII. Questa, però, si rivela una mossa sbagliata, visto che la scomparsa dell’alleato veneziano non viene compensata dalla collaborazione con Firenze. E così, quando il re di Francia giunge in Italia dopo essersi assicurato la protezione di Venezia (intenzionata a vendicarsi del voltagabbana Ludovico), ha gioco facile nel conquistare Milano, complice la rivolta di un popolo stremato dalle tasse imposte da Ludovico.
Dopo l’occupazione delle truppe francesi del settembre del 1499, Ludovico trova rifugio presso Massimiliano I d’Asburgo, a Innsbruck; poco dopo, tenta di tornare a Milano, ma le truppe svizzere, pur essendo sue alleate, non accettano di entrare in battaglia. Mentre Milano perde la propria indipendenza – dando inizio a un dominio straniero che durerà più di tre secoli e mezzo – Ludovico viene catturato dai francesi a Novara il 10 aprile. Viene tenuto prigioniero fino al giorno della sua morte.
Ludovico il Moro si spegne all’età di 55 anni nel Castello di Loches, in Francia, il 27 maggio 1508. Lascia i figli legittimi Ercole Massimiliano, conte di Pavia e duca di Milano, e Francesco, principe di Rossano, conte di Pavia e duca di Milano.
Per quel che riguarda il soprannome “Moro”, sono differenti le interpretazioni relative alla sua origine: c’è chi parla di capelli neri e carnagione scura, chi lo riferisce al gelso (in latino “morus” e in lombardo “moron”), chi parla di Mauro come secondo nome, e chi lo fa risalire allo stemma della famiglia, che ritrae un moro impegnato a spazzolare la veste di una donna.