Pare che Alonso Álvarez de Pineda, per incarico di Francesco de Garay, governatore della Giamaica, abbia costeggiato le terre dalla Florida e abbia visto per primo, nel 1519, le foci del Mississippi, a cui allora fu dato il nome di Río del Espiritu Santo. Più tardi, nel 1528, un’altra spedizione, guidata da Pánfilo Narváez, si dirigeva verso le coste della Florida; ma fu assai disgraziata, ché il capo si perdeva in mare, la maggior parte dei componenti o periva o era fatta prigioniera dagli indigeni: solo quattro, fra cui Álvaro Núñez Cabeça de Vaca, si salvavano e dopo molti anni, lunghe peripezie e stenti indicibili pervenivano, nel 1536, nel Golfo di California. Durante le loro peregrinazioni videro e passarono il Mississippi. Una terza spedizione, ancora più forte e meglio equipaggiata, moveva da S. Lucar nel 1538: intendeva di giungere alle terre che chiudevano a N. il golfo del Messico, descritte come un Eldorado. La comandava Hernando de Soto, uomo di grande coraggio, che giunse al Mississippi, lo passò, e presso alle sue rive morì nel 1541 Ma una piccola parte dei suoi poté discendere il fiume e dopo vicende grandiose, giungere al Messico. La Spagna, gelosa di questa scoperta, non volle rivelarla alle altre genti, sì che il fiume restò ignoto al mondo per oltre un secolo. E si deve ai Francesi se il Mississippi poté essere di nuovo scoperto. La Francia nella prima metà del Seicento aveva già compiuto l’esplorazione dei laghi e scoperto le sorgenti dell’Ohio, dell’Illinois, del Wisconsin, affluenti del Mississippi. Sotto la luogotenenza del conte L. di Frontenac, l’intendente Talon, il quale pensava che uno dei fiumi che nascevano presso i grandi laghi e scorrevano verso il sud, conducesse al grande oceano, incaricò il gesuita Louis Jolliet, nel 1673, di verificare se il fiume Colbert – così era denominato il Mississippi – si gettasse nel Golfo di California. Il Jolliet, accompagnato dal gesuita J. Marquette e da altri cinque francesi, attraverso il Wisconsin, penetrò nel Mississippi e s’avanzò fino al 33° parallelo, cioè presso alla confluenza dell’Arkansas.
Di poi R. de La Salle, che nel 1671 e nel 1679 aveva raggiunto per l’Ohio e l’Illinois il gran fiume, nel 1681, attraverso l’Illinois, ridiscese nel fiume principale e lo seguì fino alla foce, riconoscendo le foci del Missouri, dell’Ohio e dell’Arkansas. Il 9 aprile 1682, piantando una croce sulla riva, prendeva possesso della terra in nome di Luigi XIV. Nel ritorno rimontò il fiume; e solo nel 1687 ritentò per mare di ritrovare le foci del fiume da lui scoperto. E le ritrovò, ma abbandonato sulla costa del Texas dal capitano della nave che l’aveva trasportato, perì (19 marzo 1687) assassinato dai suoi, inaspriti dalle troppe fatiche a cui erano stati costretti.
Dei tributarî del Mississippi, alcuni sono assai più lunghi del fiume principale. Il maggiore è il Missouri, che nasce nella regione occidentale dello stato di Montana e scorre verso E. e SE. per 4720 km., congiungendosi col Mississippi 32 km. a monte di St Louis. La distanza totale tra gli estremi rami sorgentiferi del Missouri e la foce del Mississippi è di circa 6970 km. Altri importanti tributarî occidentali del Mississippi, a valle della confluenza col Missouri, sono l’Arkansas, che nasce nel Colorado, e il Red River, che ha le sorgenti nella regione nord-occidentale del Texas. Il principale affluente orientale è l’Ohio, i cui tributarî più lontani provengono dagli stati di New York, Carolina Settentrionale e Ohio. Sebbene sia più breve del Missouri, l’Ohio, poiché attraversa regioni di più abbondanti piogge, getta nel Mississippi assai maggior volume d’acqua che non il Missouri: la proporzione è del 39% per l’Ohio e del 18% per il Missouri.
La superficie totale emunta dal Mississippi e dai suoi tributarî è di circa 3.250.000 kmq., pari al 40% dell’intero territorio degli Stati Uniti. Il fiume ha, per conseguenza, un enorme volume d’acqua, che è in media di circa 18.800 mc. per secondo alla foce, quantità che è superata di molto nella stagione delle piogge (massimo, 40.000 mc. al secondo).